无菌原料药粉碎机SIP案例应用介绍_深圳市英乐斐科技有限公司

无菌原料药粉碎机SIP案例应用介绍

2026-01-23

在无菌原料药生产工艺中，粉碎工序是控制物料粒径、保障制剂溶解性与均一性的关键环节。由于无菌原料药直接用于注射剂、植入剂等高端制剂，粉碎过程的无菌控制直接决定产品质量与用药安全。在线灭菌（SIP）技术作为保障粉碎机无菌状态的核心手段，其中汽化过氧化氢（VHP）灭菌凭借独特优势，在行业内的应用日益广泛。本文结合应用案例，阐述无菌原料药粉碎要求，对比在线纯蒸汽灭菌与VHP灭菌方案的差异，重点分析VHP灭菌的应用价值。

Part.01

无菌原料药的粉碎要求及无菌特点

（一）核心粉碎要求

无菌原料药粉碎需同时满足粒径控制与无菌保障双重目标，具体要求包括：一是密闭性，整套设备需采用密闭设计，物料流转全程与外界隔离，减少人员接触与环境污染物侵入，符合新版GMP对动态A级环境的控制要求；二是无死角设计，粉碎腔、筛网、连接部件等与物料接触部位需光滑抛光，避免凹陷、缝隙导致物料残留与微生物滋生，常用316L不锈钢材质保障材质相容性；三是精准粒径控制，根据制剂需求实现8μm至100目不等的粒径调节，同时保证粒径分布均匀，避免过度粉碎引发的晶型转变；四是可清洁与可灭菌性，设备需支持在线清洗（CIP）与在线灭菌（SIP）一体化操作，部件连接采用卡箍式设计，便于快速拆装与维护。

（二）无菌要求特点

无菌原料药粉碎的无菌控制具有显著特殊性：其一，微生物控制严苛，需将总微生物计数控制在10CFU/g以下，杜绝细菌芽孢、真菌等有害微生物污染，尤其对朊病毒等顽固性微生物需具备有效灭活能力；其二，交叉污染风险高，多品种生产场景下，设备残留需控制在ppm级以下，灭菌过程需同时实现微生物灭活与残留清除；其三，物料敏感性强，部分无菌原料药耐热性差，高温灭菌易导致成分降解、活性降低，需兼顾灭菌效果与物料稳定性；其四，过程可追溯，灭菌参数、验证结果等需全程记录，满足GMP对数据完整性的合规要求。

Part.02

无菌粉碎机常规灭菌方式及方案对比

无菌粉碎机SIP技术主要分为在线纯蒸汽灭菌与在线VHP灭菌两类，二者在技术原理、应用条件及效果上存在显著差异，以下从多维度展开对比。

（一）对公用介质要求

在线纯蒸汽灭菌对公用介质纯度与稳定性要求极高，需提供压力0.4-0.6MPa、温度132-134℃的饱和纯蒸汽，且蒸汽干燥度≥95%、含油量≤0.1mg/m³，避免蒸汽中的杂质与冷凝水导致物料污染。同时需配套纯蒸汽发生器、冷凝水回收系统及干燥设备，介质制备与处理成本较高。

在线VHP灭菌的介质为35%浓度的食品级过氧化氢与洁净压缩空气，过氧化氢需控制重金属、杂质含量，压缩空气需经除菌过滤（≥0.22μm）与干燥处理（露点≤-40℃）。介质来源广泛、制备简单，无需复杂的公用工程改造，仅需配套VHP发生器与气体输送管路，运行成本更低。某生物医用材料企业应用案例显示，VHP灭菌介质消耗成本较纯蒸汽灭菌降低30%以上。

（二）对压力容器的要求

在线纯蒸汽灭菌属于高温高压灭菌方式，通常在121℃、0.1MPa压力下运行，部分强化工艺压力可达2.1MPa。这要求粉碎机整体需按一类压力容器设计，腔体、法兰、密封件等部件需耐受反复高温高压冲击，同时具备良好的耐腐蚀性能，避免蒸汽长期侵蚀破坏不锈钢钝化膜。设备需通过压力容器资质认证，定期进行耐压性检测与维护，密封件需选用耐高温硅橡胶或氟橡胶材质，使用寿命通常为50-80次灭菌周期。

在线VHP灭菌在常温常压下进行，操作温度为24-35℃、压力接近大气压（±0.02MPa），对设备压力容器性能无强制要求。仅需保证腔体密闭性，防止VHP气体泄漏，腔体材质需与过氧化氢兼容，常用316L不锈钢、聚四氟乙烯等材质，密封件选用氟橡胶即可满足需求。设备无需压力容器认证，长期使用无高温高压损耗，密封件使用寿命可达300次以上灭菌周期，维护成本显著降低。

（三）灭菌方案设计和操作过程

在线纯蒸汽灭菌采用分段灭菌设计，需将粉碎机与上下游管道、过滤器集成形成密闭系统，在设备最低点设置疏水阀与冷凝水排放口，确保蒸汽均匀覆盖无死角。操作过程分为升温、保温、降温三阶段：先通入纯蒸汽排净系统内空气，升温至121℃后保温30-60分钟，灭菌结束后通入无菌氮气吹干，降温至40℃以下方可进料。粉瑞得FHM-37型锤式粉碎机应用案例中，通过软连接与单锥干燥机集成，实现整套系统纯蒸汽灭菌，疏水系统设计使冷凝水排放效率提升25%。

在线VHP灭菌采用气体循环设计，需在粉碎腔体顶部设置VHP进气口、底部设置排气口，配备气体循环风机与高效过滤器。操作过程分为汽化、暴露、通风三步：VHP发生器将液态过氧化氢汽化为300-600PPM浓度的气体，通入腔体后循环30-60分钟，确保气体均匀分布；维持设定浓度暴露30-60分钟实现微生物灭活；最后通入无菌空气通风60-90分钟，去除残留过氧化氢，直至浓度低于0.5ppm（OSHA安全标准）。某无菌原料HW 系列锤式粉碎机隔离器案例中，通过多喷头设计实现粉碎腔全方位灭菌，PLC系统联动控制抽真空、汽化、通风全流程，操作自动化程度高。

（四）灭菌时间

在线纯蒸汽灭菌单周期，升温、保温、降温全程约3-5小时，其中核心保温时间仅30-60分钟，适合大批量连续生产场景。但实际生产中，蒸汽制备、系统干燥等辅助时间占比高，且频繁温度变化易导致设备热胀冷缩，需预留缓冲时间。

在线VHP灭菌单周期时间约2-4小时，其中汽化与暴露阶段占1-2小时，通风除残阶段占1-1.5小时。无需复杂的升温降温过程，设备可快速恢复生产状态。Nephron制药应用案例显示，VHP灭菌较传统手动消毒周期缩短50%，且可通过多设备联动灭菌提升整体效率。

（五）灭菌后验证

在线纯蒸汽灭菌验证需同时进行物理验证与生物验证：物理验证通过温度记录仪、压力传感器监测各点位参数，确保温度波动≤±1℃、压力稳定在设定范围；生物验证采用嗜热脂肪芽孢杆菌作为指示剂，灭菌后指示剂存活率需≤10⁻⁶。此外需验证冷凝水残留量，避免影响物料纯度。验证过程复杂，需定期进行系统完整性测试与疏水能力检测。

在线VHP灭菌验证以物理参数监测为主、生物验证为辅：物理验证监测过氧化氢溶液耗量、VHP浓度、腔体湿度、灭菌时长通过生物指示剂嗜热脂肪芽孢杆菌灭菌曲线（BI Kinetic Study）确认灭菌效果；生物验证采用嗜热脂肪芽孢杆菌作为指示剂，灭活效率可达10⁻⁶以上。验证过程简便，参数可通过PLC系统自动记录追溯，且残留检测仅需监测过氧化氢浓度，无需复杂的化学分析。

（六）灭菌效果

在线纯蒸汽灭菌对细菌、真菌等微生物灭活效果可靠，尤其适合耐高温物料的灭菌，但对朊病毒等顽固性微生物灭活能力有限，且湿热环境易导致设备内壁钝化膜破坏，长期使用可能引发锈蚀与物料污染。同时，蒸汽冷凝水易在设备死角残留，增加微生物滋生风险。

在线VHP灭菌凭借气态特性，可渗透至粉碎腔缝隙、筛网孔隙等死角，灭菌无盲区。实验证明，VHP灭菌效果是液态过氧化氢的200倍以上，不仅能有效灭活细菌芽孢、真菌，还可灭活朊病毒等特殊微生物。灭菌后残留物为水与氧气，无化学污染，且常温操作不会破坏设备材质与物料活性，尤其适合热敏性无菌原料药的灭菌。某生物医用敷料企业应用后，微生物合格率从80%提升至97%，物料活性保留率提升25%。

Part.03

综合分析与VHP灭菌优势总结

通过上述对比可见，在线纯蒸汽灭菌与VHP灭菌各有适用场景：纯蒸汽灭菌适合耐高温、大批量连续生产的无菌原料药，且初期设备投资较低；但受限于高温高压特性，在材质兼容性、残留控制、微生物灭活范围等方面存在明显短板。VHP灭菌时间周期可控、初期设备投资较高，但综合性能更契合无菌原料药粉碎的严苛要求，核心优势体现在以下方面。

（一）低温适配性强，保障物料品质

VHP灭菌在常温下进行，可有效避免高温对热敏性无菌原料药的破坏，尤其适合聚乳酸、甲壳素等生物医用材料及抗生素类、生物制剂类原料药的粉碎灭菌。相较于纯蒸汽灭菌可能导致的物料降解、晶型转变，VHP灭菌能最大限度保留物料活性与理化性质，提升产品合格率。

（二）灭菌范围广，无残留污染

VHP气体具有良好的渗透性与灭活能力，可覆盖设备所有死角，对细菌、真菌、芽孢、朊病毒等微生物均能实现高效灭活，灭菌效果更全面。同时，灭菌后无化学残留，无需额外清洁步骤，既降低了交叉污染风险，又简化了生产流程，符合GMP对清洁验证的合规要求。

（三）设备损耗低，运维成本可控

VHP灭菌常温常压操作，对设备无高温高压损耗，设备密封件使用寿命可达300次以上灭菌周期，维护周期延长，维护成本降低。且介质制备简单，无需复杂的公用工程改造，长期运行成本较纯蒸汽灭菌更低。此外，VHP发生器可移动设计，可适配多台粉碎机的灭菌需求，降低设备投资成本。

（四）自动化程度高，验证简便

VHP灭菌可通过PLC系统实现汽化、暴露、通风全流程自动化控制，参数精准可调，操作一致性强。验证过程仅需监测物理参数与生物指示剂，数据可自动记录追溯，较纯蒸汽灭菌的复杂验证流程更易满足GMP合规要求，尤其适合多品种、小批量生产场景的快速换产需求。

（五）安全性与环保性优异

VHP灭菌残留物为水与氧气，无有毒有害气体排放，对操作人员健康与环境无影响，无需配套废气处理设备。而纯蒸汽灭菌的高温高压操作存在安全隐患，冷凝水排放需额外处理，环保压力更大。

综上，VHP灭菌凭借低温适配、高效无残留、设备友好、合规性强等优势，已成为无菌原料药粉碎机SIP技术的优选方案，尤其在生物医用材料、热敏性原料药等高端领域的应用前景广阔。随着行业对产品质量与合规要求的不断提升，VHP灭菌技术将进一步实现设备集成化、参数精准化升级，为无菌原料药生产提供更可靠的无菌保障。

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